Valproik asidin ferroptozregülasyonu yoluyla C6 glioblastoma hücrelerinin canlılığı üzerindeki etkileri

Authors : Ceyhan HACIOĞLU, Bahtiyar ÇORBACI, Merve CANAYAKIN, Özge GÜLER, Zeynep Y AĞMUR HAZAR, Ece YAKUPOĞLU, Gizem CEYLAN, Esra KÜTÜK

Pages : 667-674

Doi:10.5798/dicletip.1220937

View : 16 | Download : 10

Publication Date : 2022-12-19

Article Type : Research Paper

Abstract :Amaç: Glioblastoma insert ignore into journalissuearticles values(GBM); invaziv karakteriyle ortalama sağ kalım süresinin 1 yıl olduğu en ölümcül beyin tümörleri arasında yer alır. Cerrahi operasyon, radyoterapi ve kemoterapiyi içeren standart tedavi sonrasında bile nüksler çoğunlukla yeniden görülmektedir. Ferroptoz, demir bağımlı olarak farklı hücresel molekülleri hedef alan yeni tanımlanmış bir hücre ölümü şeklidir. Valproik asit insert ignore into journalissuearticles values(VPA);, epilepsi tedavisinde kullanılan histondeasetilaz inhibitörü olan bir yağ asididir. VPA, nöroprotektif ve anti-tümör etkileri sayesinde in vitro ve in vivo modellerde tümör invazyonunu etkili bir şekilde baskılamaktadır. Bu çalışmada, C6 hücrelerinde VPA’nın ferroptoz uyarıcı bir ajan olarak antiproliferatif etkilerini araştırmayı amaçladık. Yöntemler: İlk olarak, sitoksik VPA konsantrasyonunu 3-insert ignore into journalissuearticles values(4,5-dimetiltiyazol-2-il);-2,5-difeniltetrazolyum bromür insert ignore into journalissuearticles values(MTT); analizi belirledik. Ardında, 24 saatlik VPA uygulamasıyla C6 hücrelerindeki glutatyonperoksidaz 4 insert ignore into journalissuearticles values(GPx4);, 8-hidroksi-2\`-deoksiguanozin insert ignore into journalissuearticles values(8-OHdG);, glutatyon insert ignore into journalissuearticles values(GSH); ve malondialdehit insert ignore into journalissuearticles values(MDA); seviyelerini ELİSA yöntemiyle uygun kitler kullanılarak ölçtük. Bulgular: C6 hücreleri 0.1, 0.5, 1, 2, 4 ve 8 mM VPA konsantrasyonları ile 24 süreyle inkübe edildi. 1 mM ve üzerindeki VPA konsantrasyonlarında hücresel canlılıkta istatiksel olarak anlamlı düşüş olmuştur insert ignore into journalissuearticles values(p<0.05);. MTT analizi doğrultusunda IC25, IC50 ve IC75 değerleri sırasıyla 2.8 mM, %5,6 mM ve 7.4 mM olarak belirlenmiştir. VPA uygulanan C6 hücrelerinde GPx4 ve GSH seviyelerinde konsantrasyonuna bağımlı şekilde artış olmuştur. Ek olarak GPx4 ve GSH seviyelerindeki en fazla düşüş sırasıyla %64,4 ve %33,5 ile 7.4 mM VPA konsantrasyonunda tespit edilmiştir insert ignore into journalissuearticles values(p<0.0001);. Öte yandan, VPA uygulamasıyla C6 hücrelerinde düşen antioksidan kapasite ile birlikte lipit peroksidasyon biyobelirteci olan MDA seviyeleri artmıştır. Benzer şekilde, VPA uygulaması hücresel bütünlüğü bozarak, konsantrasyona bağlı olarak 8-OHdG seviyelerinde arttı. Sonuç: Sonuçlarımız, sıçan C6 glioblastoma hücrelerinde, VPA uygulamasının ferroptoz sinyal yolağı ile bağlantılı bir şekilde hücresel canlılığı baskıladığını desteklemektedir. Bununla birlikte, VPA\`nın daha geniş bir zaman aralığında diğer in vitro ve in vivoglioma modellerinde etkileri henüz araştırılmamıştır. Bu nedenle, klinik uygulamalarda sağ kalımı nasıl etkileyeceği konusundaki belirsizlik devam etmektedir.
Keywords : Glioblastoma, ferroptoz, valproik asit